同年正月，方腊率领起义军主力南征，相继攻下婺（今浙江金华）、衢（今属浙江）两州；另有一部起义军北上攻克宣州宁国县（今安徽宁国西南），进围广德军（今安徽广德）。这样，起义军占领了包括今浙江省全境和安徽、江苏南部、江西东北部的广大地区。在方腊南征的同时，他派遣方七佛领兵北伐。方七佛攻下崇德县后，进围杭州东北的秀州（今浙江嘉兴），并分兵进入湖州（今浙江吴兴）境内。结果在这里碰上了王禀率领的东路宋军，方七佛不敌，退守到杭州。
秀州之战失利后，起义军占领的杭州失去屏障。二月，宋军包围杭州，虽然起义军坚持苦战，但终因粮尽援绝，被迫退出。杭州失守后，形势开始发生逆转。三月初，起义军曾再次向杭州进军，但也未取得胜利。
而宋军方面先后攻陷歙州和睦州。四月初二，衢州也落入宋军手中，起义军将领郑魔王被俘。
方腊带着起义军退守青溪，不久青溪县也失守，方腊领军退到帮源洞。各路宋军在帮源会合，将其层层包围。帮源洞地处山谷深处，官军虽然很多，但不知道山路，没法进攻。不幸的是，起义军里出了奸细，给官兵引路，虽然方腊率起义军奋起抵抗，但最终还是失败了，一共有七万多人被杀。方腊和他的妻子邵氏、儿子方亳、丞相方肥等三十多人被俘，押往汴京。