解缙回家乡读书只有8年，朱元璋病逝，建文帝即位。不过建文帝欣赏重用的是方孝孺、齐泰、黄子澄这些人，并不起用解缙，解缙在建文帝时期只能默默度日。
明成祖朱棣起兵燕京，经四年血战，攻取南京，大臣不是逃去，便是自杀殉国，降附朱棣的人很少，解缙却率先到宫中朝拜朱棣，朱棣早闻解缙的才名，又知他是父亲最喜欢的人，况且他又最早归附自己，可为群臣表率，马上重用。让他和杨荣、杨士奇、胡广、黄淮、金幼政，胡俨等人组成内阁，充当自己的顾问，而以解缙为主，这就是明朝内阁制度的由来，解缙便是明朝内阁的第一任首辅，只不过此时的内阁不过是皇帝的一个智囊团，权力也没有后来内阁那样大。
解缙深得朱棣赏识，又犯了在朱元璋手下的老毛病，知无不言，言无不尽，毫无隐讳，应该说朱棣对臣下的宽容比他父亲要强得多，朱元璋把手下功臣杀得一干二净，朱棣对手下功臣却是一个不杀，个个富贵天年，解缙在相对宽松环境下，越发放言无忌，无事不敢为，却为自己种下了杀身的祸根。
一次朱棣在一张纸上写了几位朝廷大臣的名，让解缙品评其短长，解缙直言无所隐，把这些人的毛病揭示得淋漓尽致。朱棣也认为他说得很对，这些大臣知道后，却恨解缙入骨，一有机会便在朱棣面前指摘解缙的过失，大进谗言，众口铄金。久而久之，朱棣也不能无动于衷，况且解缙才高气傲，不拘小节，本就是容易犯小错误的人，积累到一起，就成了大毛病了。